sábado, 19 de noviembre de 2011

Resistencia de H. pylori a los antibioticos

Helicobacter pylori: resistencia a los antibióticos
Helicobacter pylori: Antibiotic resistance


J. M. Pajares García, R. Pajares-Villarroya y J. P. Gisbert
Servicio de Aparato Digestivo. Hospital de La Princesa. Madrid

En microbiología el concepto de resistencia de las bacterias a los antibióticos está ligado al de susceptibilidad in vitro. Esta se define fundamentalmente por la concentración mínima inhibitoria (MIC) con capacidad de impedir el crecimiento del cultivo de un inóculo estándar de la bacteria.
Las resistencias bacterianas, incluidas la del Helicobacter pylori (H. pylori), pueden ser de varias clases: a) natural (o primaria), que se define como la imposibilidad intrínseca del antibacteriano para erradicar la infección, la mayoría de las veces debida a un efecto barrera, que impide la penetración del compuesto antibacteriano; b) la resistencia adquirida es la que aparece frente a antibióticos a los que la bacteria era inicialmente susceptible, debida a mutaciones genéticas o a la infección por plásmidos; y c) existe otra resistencia farmacológica, aplicable concretamente a cepas de H. pylori que muestran susceptibilidad a un antibiótico in vitro y sin embargo son resistentes in vivo; la causa principal de esta resistencia es la dificultad del antibiótico de llegar al foco de la infección a concentraciones suficientes para alcanzar un efecto antibacteriano.
Han sido detectadas resistencias del H. pylori a los nitroimidazoles, macrólidos, quinolonas y rifamicinas, entre otros. La resistencia afecta a cada uno de los compuestos de cada grupo. En el caso de otros antibióticos muy utilizados en terapias erradicadoras, como la amoxicilina y las tetraciclinas, las tasas de resistencias son muy bajas, por lo que el verdadero problema en la prácica clínica radica fundamentalmente en la resistencia a los nitroimidazoles y a los macrólidos.
La prevalencia de resistencias primarias a los diferentes antibióticos es variable. En Europa, un estudio detectó una resistencia media a los nitroimidazoles del 33%, variando (hasta un 10-20%) en función de los métodos diagnósticos, del área geográfica y del tipo de pacientes (más elevada en mujeres, probablemente por su utilización previa en infecciones ginecológicas). No hubo diferencias significativas entre los países del norte y sur de Europa, aunque la prevalencia de resistencias fue más baja en la población del centro y del este (1,2). Cifras más elevadas se han detectado en países africanos, de América del Sur y Asia, en probable relación con la frecuente utilización de estos compuestos como antiparasitarios. Las resistencias secundarias al metronidazol son elevadas cuando este se utiliza como único antibiótico en el tratamiento de la infección de H. pylori, mientras que es menor cuando se emplea asociado a un segundo o tercer antibiótico. En España, en una revisión sistemática (3) las cifras variaban de unos estudios a otros (del 12 al 50%), con una media del 26%. Excluidos los estudios con datos de pacientes pediátricos y con tratamiento erradicador previo, la tasa de resistencia a los nitroimidazoles en España fue del 29%. Estas cifras aumentaron ligeramente en el tiempo, en dos estudios, y descendieron en otro. En niños europeos la prevalencia fue del 25% antes del tratamiento y del 35% después del mismo (4). El mecanismo de resistencia a los nitroimidazoles no es bien conocido, habiéndose descrito diversas mutaciones implicadas (rdxA, frxA, etc.) (2,4).
La resistencia a la claritromicina es de mayor relevancia clínica que la del metronidazol. Una revisión sobre resistencia primaria en Europa, en población adulta, comprobó una mayor proporción en el sur que en el norte (20 frente al 5%). En adultos, un estudio prospectivo europeo, en el que participaron 22 países, demostró una resistencia primaria media del 9,9%. El análisis separado por situación geográfica demostró que la tasa era menor en países del norte (4,2%) que en los del centro/este (9%) y sur (18%) (1). En España, la mencionada revisión sistemática calculó una tasa media de resistencia a la claritromicina del 6,7%. Cuatro estudios que incluyeron la evolución de las cepas resistentes en el tiempo comprobaron un ascenso variable (3). La prevalencia es elevada en niños, oscilando entre el 12 y el 24% (2). En un estudio reciente realizado en 1.233 niños del norte, sur, este y oeste de Europa, la resistencia media fue del 24%. Al evaluar por separado la resistencia antes del tratamiento erradicador esta fue del 20%, frente al 42% después del mismo. La resistencia primaria resultó ser más elevada en varones menores de 6 años y en niños del sur (5).
Los flujos migratorios en Europa han modificado el mapa de resistencias en un mismo país o incluso en una misma ciudad. Un estudio llevado a cabo en Londres demostró un 68% de resistencias al metronidazol entre inmigrantes procedentes de Asia, América y África, frente al 40% objetivado en los nacidos en esta ciudad. La resistencia media a la claritromicina fue del 11% en las dos poblaciones (6).
El principal factor determinante de la resistencia a la claritromicina es el consumo previo de macrólidos, pues se ha comprobado que la eritromicina y otros macrólidos inducen resistencia cruzada. Ello explica la elevada tasa de resistencias en países que utilizaron con profusión estos fármacos en la población adulta y en la pediátrica.
Los estudios sobre el mecanismo de la resistencia a la claritromicina han demostrado la presencia de mutaciones génicas en la región peptidiltransferasa codificada del dominio V de la molécula ribosómica 23 S rRNA, con 2 puntos fundamentales de mutación (A2 1436 y A2 1426), lo que modifica la configuración del ribosoma y hace inviable a H. pylori (7). Los puntos mutacionales pueden variar geográficamente, como demuestra el estudio de Baglan y cols. realizado en población turca, en el que hallaron el punto de mutación génica A2144G sin relación con los genotipos IceA de la bacteria (8).
Los estudios sobre resistencia a las fluoroquinolonas son escasos. Se ha comprobado hasta un 21% de resistencias a estos antibióticos en Portugal y un 4,7% en Holanda. En Francia y en otros países del este europeo se detectó un tasa del 3-4% (2). Las cifras reflejan el uso previo de este antibiótico: cuanto mayor es su empleo, mayor es la tasa de resistencias. Ello recalca la importancia del uso racional de antibióticos y de la correcta elección del antimicrobiano en la terapia erradicadora de primera línea. Como ocurre con otros antibióticos, la causa fundamental de la resistencia es un mutación cromosómica, en este caso en la región génica gyrA (9).
La rifabutina es un antibiótico menos usado en la terapia frente a H. pylori. Excepcionalmente han sido detectadas resistencias y su mecanismo implica un punto mutacional en el gen rpvB. La prevalencia de resistencias a este antibiótico tiene menos interés en la práctica, ya que su utilización en la terapéutica erradicadora es excepcional.
Respecto a la amoxicilina y las tetraciclinas, la prevalencia de resistencias, aunque variable, es excepcional, oscilando entre el 0 y el 1%, sin que se haya observado un incremento en las tasas de resitencia a amoxicilina con el paso del tiempo, lo que hace que este siga siendo el antibiótico esencial de la primera pauta erradicadora. La causa fundamental de resistencia a la amoxicilina es una mutación en el gen 1A-pbp. Por su parte, la principal causa de resistencia a la tetraciclina es la sustitución única, doble o triple de pares de nucleótidos en el lugar de unión y adherencia de la tetraciclina a la molécula ribosomal rRNA 16S bacteriana (10).
Se ha comprobado con cierta frecuencia la existencia de dobles resistencias primarias a claritromicina y al metronidazol: en Europa (0,8 al 9,1%), en Asia (2-3%) y en países en vías de desarrollo (hasta un 18%). Las resistencias adquiridas, secundarias al fallo del tratamiento de la infección H. pylori con claritromicina y metronidazol, pueden llegar a ser de hasta el 50% o incluso más (2).
Numerosos métodos microbiológicos permiten diagnosticar la resistencia de H. pylori a los antibióticos. Se están imponiendo las técnicas moleculares, como la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). La mayoría son "invasivos", pues utilizan muestras de mucosa gástrica extraídas mediante endoscopia. Entre los métodos "no invasivos", existen algunos datos sobre la utilidad de la aplicación de la PCR en heces (11).
¿Qué consecuencias tiene la presencia de resistencia a la claritromicina? Múltiples estudios confirman el aumento de fracasos terapéuticos en pacientes con cepas resistentes a este antibiótico. Así, se ha descrito una tasa de erradicación del 18% en cepas resistentes y un 88% en las sensibles (2). En cuatro de los estudios españoles incluidos en la revisión previamente mencionada se objetivó un descenso de la tasa de erradicación, hasta de un 60%, en pacientes con cepas resistentes a la claritromicina (3). Por el contrario, en el estudio de Garza-González y cols. incluido en este número de la revista, las tasas de erradicación no se afectaron por la presencia de resistencia a la claritromicina de la cepa de H. pylori (12). Sin embargo, las conclusiones de este estudio se ven notablemente limitadas por su reducido tamaño muestral (únicamente se objetivaron 4 cepas resistentes a la claritromicina) y la consiguiente elevada probabilidad de cometer un error tipo beta. Por último, la resistencia al metronidazol disminuye también la eficacia erradicadora, alrededor del 25%. Sin embargo, los datos publicados muestran que la resistencia al metronidazol afecta menos a la tasa de curación que la de claritromicina.
Cuando se asocian resistencias a los dos antibióticos -claritromicina y metronidazol- el fallo erradicador puede alcanzar casi el 100%. Ello aconseja no asociar claritromicina y metronidazol en la primera pauta erradicadora si se emplea un inhibidor de bomba de protones (IBP). En cambio, si ambos antibióticos se combinan con ranitidina citrato de bismuto (RCB), la tasa erradicadora permanece elevada a pesar de la existencia de resistencias (13).
¿El fracaso erradicador debe siempre atribuirse a la resistencia bacteriana frente a alguno de los antibióticos empleados? La respuesta es no, porque la eficacia depende, además, de otros factores: el cumplimiento terapéutico (en duración y dosis), las propiedades farmacológicas de los antibióticos o las características de las lesiones gástricas (úlcera péptica o gastritis crónica). El cumplimiento es de máxima importancia; así, para lograr una efectividad óptima es necesaria la toma de, al menos, el 90% de las tabletas prescritas (14). No hay acuerdo sobre cuál debe ser la duración mínima del tratamiento erradicador. En cambio, hay datos que sugieren que el acortamiento del tratamiento puede incrementar la tasa de resistencias, especialmente a los nitroimidazoles.
Los IBP aumentan la absorción de bismuto, claritromicina y amoxicilina. También, incrementan la concentración de claritromicina en el moco gástrico y su transporte activo a la mucosa. El aumento del pH gástrico es un efecto importante porque la MIC depende de este factor. Así, a un pH bajo, la MIC aumenta y disminuye cuando el pH se eleva (15). Ello apoya la utilización de dosis doble de IBP, con la finalidad de conseguir la máxima elevación del pH gástrico, al menos cuando los antibióticos empleados son la amoxicilina y la claritromicina.
Los IBP son metabolizados, principalmente, por la isoenzima CYP2C19 del citocromo P450. El polimorfismo del gen de esta isoenzima permite clasificar a los pacientes en homozigóticos/heterozigóticos y, consecuentemente, en metabolizadores rápidos o lentos. El metabolismo hepático de los IBP influye en su potencia inhibitoria sobre la secreción clorhídrica. Los metabolizadores rápidos disminuyen la potencia de inhibición ácida, por lo que el pH gástrico, en teoría, aumentaría aunque se utilizaran dosis dobles de IBP (16). También, teóricamente, esto disminuiría la eficacia erradicadora de los antibióticos. Este hecho podría afectar a la población asiática, donde la proporción de este polimorfismo puede alcanzar hasta el 15%. Sin embargo, en los ensayos clínicos sobre H. pylori no se han encontrado diferencias evidentes en las tasas erradicadoras en función de este polimorfismo genético (17). De este modo, si se considera la "resistencia" como factor único del fracaso erradicador, el genotipo CYP2C19 no resulta un factor de riesgo (18). Respecto al trabajo de Garza-González y cols. publicado en este número de la revista (12), los autores concluyen que el genotipo CYP2C19 no influye en la tasa erradicadora, lo que era esperado y coincide con los resultados de otros estudios.
Varios estudios han analizado la influencia de la enfermedad de base en la tasa de respuesta terapéutica y sus posibles mecanismos. Ren y cols. (19) observaron anticuerpos frente a H. pylori y test de ureasa negativo en el 25% de sus pacientes dispépticos y con lesiones de gastritis crónica. Al estudiar las biopsias gástricas con el método de PCR demostraron la presencia de cuerpos bacterianos de H. pylori "no secretores de ureasa" y de forma "cocoide", como una forma de adaptación a los mecanismos inmunológicos protectores, que reduce o disminuye la sensibilidad a los antibióticos.
La respuesta inmunológica celular en la infección H. pylori es variable. Si se mide la función de linfocitos T helper (Th1) por la secreción de las citocinas marcadoras interferón gamma y la de los Th2 por la interleucina 4 (IL-4), la mayoría de los pacientes con úlcera péptica y gastritis crónica infectados de H. pylori muestran una respuesta celular Th1. Esta respuesta disminuye en el tiempo, hasta alcanzar el equilibrio con los linfocitos Th2, consiguiendo finalmente un balance o respuesta Th0. En cambio, los pacientes con gastritis atrófica con metaplasia intestinal, displasia (es decir, lesiones precancerosas) y cáncer gástrico muestran una mayor respuesta celular Th2 con aumento de IL-4 (20).
La variable respuesta inmunológica celular puede modificar la eficacia erradicadora y explicar la presencia de resistencia al tratamiento, como muestra un estudio en el que se comprobaron niveles de IL-4 significativamente más bajos en pacientes con resistencia antibiótica y fracaso erradicador. Por otra parte, algunas vacunas anti-H. pylori han obtenido un efecto terapéutico al reducir la carga bacteriana, lo que se ha explicado por un cambio de Th1 a Th2 (21).
La diferente patogenicidad de las cepas de H. pylori puede explicar las variaciones en la tasa de erradicación en relación con las lesiones tratadas. Ello puede atribuirse a que la presencia de los islotes de patogenicidad (PAI) del genoma bacteriano de H. pylori son más frecuentes en pacientes con úlcera péptica y linfoma, lo que explicaría la mayor tasa erradicadora obtenida en estos pacientes (14).

¿Es necesario realizar cultivo (con antibiograma) previamente a la administración de un primer tratamiento erradicador?
En la práctica clínica no parece necesaria la realización rutinaria de cultivo previamente a la administración de un primer intento erradicador, puesto que con el tratamiento empírico (sin conocer las resistencias bacterianas) se obtiene la erradicación de H. pylori en un elevado porcentaje de los pacientes (22). No obstante, sería recomendable emplear el cultivo de forma rutinaria en algunos centros especializados, para conocer la prevalencia de las resistencias (y su evolución con el paso del tiempo) así como la influencia de estas en la eficacia terapéutica.

¿Cuál debe ser el tratamiento antibiótico de primera elección en España?
Con respecto a los antibióticos a combinar tanto con los IBP como con la RCB, actualmente se mantiene la recomendación de que deberían ser claritromicina y amoxicilina (22). Si bien es cierto que se han obtenido buenos resultados al sustituir la amoxicilina por un nitroimidazol, el empleo de este último antibiótico está penalizado por la elevada tasa de resistencias in vitro de H. pylori frente a él en nuestro país (3). Además, en el caso de que fracasara un primer tratamiento erradicador con dicho antibiótico, la aparición de resistencias secundarias a los nitroimidazoles limitaría considerablemente el empleo de la terapia de rescate habitualmente recomendada (esto es, la cuádruple terapia que incluye al metronidazol entre sus componentes).
Un punto esencial a tener en cuenta en la elección de la pauta mencionada es la tasa de resistencia a claritromicina en España. Se ha calculado que la combinación IBP-claritromicina-amoxicilina tendría una eficacia erradicadora del 88% en caso de sensibilidad de H. pylori a la claritromicina, pero de tan sólo el 18% si existe resistencia a dicho antibiótico (2). Estas cifras coinciden con precisión con las publicadas en nuestro medio (23), donde se ha descrito una tasa de erradicación del 85% en pacientes con cepas susceptibles a la claritromicina y del 20% en aquellos con cepas resistentes. A partir de estos datos se puede establecer un modelo en el que se estimaría la eficacia erradicadora en función de la sensibilidad bacteriana: la pauta IBP-claritromicina-amoxicilina tendría aproximadamente un 85% de eficacia con 0% de resistencias a la claritromicina; 78,5% en caso de 10% de resistencias; 72% en caso de 20% de resistencias; y un inaceptable 65,5% en caso de que las resistencias alcanzaran el 30%.
Por tanto, podría llegar a replantearse la recomendación de esta pauta como de primera elección si se hubieran producido grandes cambios en la prevalencia de resistencia a la claritromicina en España. Sin embargo, este no parece ser el caso, pues un reciente estudio llevado a cabo en nuestro país (24) demuestra que la tasa de resistencia primaria a claritromicina se ha mantenido estable durante los últimos años, con cifras inferiores al 10%, en coincidencia con los hallazgos descritos previamente en la mencionada revisión sistemática realizada en nuestro medio (3). Así, con estas tasas -relativamente bajas- de resistencia a la claritromicina la eficacia de la pauta descrita debería mantenerse en torno al 80%. Por el contrario, si la prevalencia de resistencias llegara a ser superior por ej. al 20% probablemente se deberían plantear otras combinaciones terapéuticas de primera línea.

¿Qué tratamiento de rescate debemos utilizar cuando fracasa un primer intento erradicador con un IBP, claritromicina y amoxicilina?
Cuando ha fracasado el tratamiento de primera elección (IBP-claritromicina-amoxicilina) se recomienda como terapia de rescate la siguiente pauta durante 7 días: IBP, subcitrato de bismuto, tetraciclina y metronidazol. Con esta combinación se ha logrado una eficacia erradicadora media del 80% aproximadamente (25). La sustitución del IBP y del compuesto de bismuto de la cuádruple terapia por RCB constituye una alternativa igualmente válida (25).
Más recientemente se han llevado a cabo diversos estudios empleando levofloxacino como tratamiento de rescate tras el fracaso de un primer intento erradicador, con resultados alentadores (26). Se ha publicado un metanálisis en el que se ha comparado dicho tratamiento basado en levofloxacino frente a la terapia cuádruple clásica, demostrando una mayor eficacia y una menor incidencia de efectos adversos con el primero (26). Por tanto, es probable que las combinaciones de rescate basadas en las nuevas quinolonas jueguen un papel cada vez más relevante en el futuro.

¿Cuál debe ser la actitud cuando fracasan dos intentos erradicadores? ¿Es necesario realizar cultivo previamente a la administración de un tercer tratamiento erradicador?
Evidentemente, una primera posibilidad ante el fracaso de dos tratamientos erradicadores es realizar cultivo y antibiograma para, en función de la susceptibilidad bacteriana, seleccionar la combinación antibiótica más adecuada. Aunque esta opción de tratamiento "dirigido" es la habitualmente recomendada, su utilidad no ha sido suficientemente confirmada en la práctica clínica. Por otra parte, pueden esgrimirse una serie de argumentos para no realizar cultivo antes de indicar un tercer tratamiento erradicador y, por el contrario, recomendar la administración de un tratamiento empírico tras el fracaso de un segundo intento, como se resume a continuación (27): a) en primer lugar, realizar cultivo implica someter al paciente a una endoscopia, con las consiguientes molestias y riesgos que ello comporta; b) el cultivo de H. pylori es caro, no tanto por el coste de la propia técnica microbiológica como, sobre todo, por el coste de la endoscopia que precisa para obtener biopsias de la mucosa gástrica; c) el cultivo no está disponible en todos los hospitales; d) la sensibilidad del cultivo bacteriano no es del 100% y, por tanto, la susceptibilidad antibiótica no podrá conocerse en todos los casos; e) como se ha mencionado previamente, el diagnóstico de sensibilidad antibiótica en la práctica clínica aporta información útil sobre unos pocos antibióticos: claritromicina, metronidazol, amoxicilina y tetraciclina; además, la resistencia frente a los dos últimos antibióticos es excepcional (cercana al 1%), por lo que su evaluación no parece necesaria; f) ni aún conociendo la sensibilidad bacteriana se alcanza una eficacia erradicadora del 100%, pues la correlación entre sensibilidad antibiótica in vitro e in vivo no es perfecta; y g) por último, el tratamiento empírico se basa en no repetir ningún antibiótico, pues se sabe que cuando fracasa una combinación que contiene claritromicina o metronidazol aparece resistencia a estos en la mayoría de los casos. De este modo, la actitud en estos casos parecería clara: no reutilizar ninguno de los antibióticos frente a los que probablemente H. pylori haya desarrollado resistencia. Así, en caso de administrar un tercer tratamiento empírico -sin reutilizar claritromicina ni metronidazol- disponemos de diversas alternativas, entra las que destacan las terapias basadas en rifabutina y, sobre todo, levofloxacino (27).
En resumen, aunque habitualmente se ha recomendado que ante el fracaso de dos tratamientos erradicadores es preciso llevar a cabo cultivo y antibiograma para, en función de la susceptibilidad bacteriana, seleccionar la combinación antibiótica más adecuada, otra opción igualmente válida es el empleo de un tratamiento empírico sin necesidad de realizar cultivo bacteriano. No obstante, puesto que la experiencia con los fármacos utilizados en las combinaciones de tercera línea es aún muy limitada y en algunos casos se han descrito efectos adversos de cierta importancia, parece recomendable que la evaluación de estos regímenes se lleve a cabo por grupos con experiencia y dedicación a este tema. Especialmente, no se recomienda administrar pautas con rifabutina fuera de centros especializados, dado que se trata de un antibiótico de uso restringido y existe un cierto riesgo de mielotoxicidad. En cualquier caso, se considera altamente recomendable que en algunos centros especializados se realice cultivo rutinariamente tras el fracaso erradicador y se diseñen estudios donde se administre tratamiento de rescate en función del antibiograma, comparando esta estrategia con la prescripción empírica de una terapia de tercera línea.

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Gastritis y H. pylori

Revista Cubana de Medicina

versión impresa ISSN 0034-7523

Rev cubana med v.45 n.3 Ciudad de la Habana jul.-sep. 2006

 

Temas actualizados

Instituto de Gastroenterología

Neuropéptidos y Helicobacter pylori en la gastritis crónica

Dr. Felipe Piñol Jiménez1 y Dr. Manuel Paniagua Estévez2

Resumen

Actualmente, la infección por Helicobacter pylori de la mucosa gástrica está muy relacionada con las patologías gástricas (gastritis aguda, crónica, úlcera, cáncer y linfoma gástrico) las cuales obedecen a diversos mecanismos fisiopatológicos que según su intensidad y persistencia aparecen en los individuos infestados por dicho microorganismo. Dentro de los mecanismos propuestos que se encuentran alterados durante la infección están los mecanismos neuroinmunes del estómago, que pierden su acción reguladora y defensora de la mucosa, y agravan el daño iniciado por la bacteria, clínicamente traducido como síndrome dispéptico de tipo ulceroso de la gastritis. Se presentó una revisión actualizada de los fallos y presencia de las sustancias neuroinmunes que participan durante el proceso inflamatorio lo que facilitará a clínicos, gastroenterólogos y médicos generales, no solo buscar terapéuticas adecuadas para erradicar la bacteria, sino también dirigir sus acciones hacia la búsqueda de terapéuticas capaces de regular el sistema neuroinmune antes, durante y después de la infección, para lograr una regeneración hística adecuada, mejorar la capacidad funcional del estómago e impedir la evolución tórpida de la enfermedad, en el peor de los casos, una vez diagnosticada la infección por Helicobacter pylori.
Palabras clave: Neuropéptidos, Helicobacter pylori, gastritis crónica.
El aparato digestivo está inervado por el sistema nervioso central (SNC), el sistema nervioso periférico (SNP) y el sistema nervioso entérico (SNE). Este último constituye el tercer componente del sistema nervioso autónomo, organizado dentro de los plexos ganglionares y el plexo no ganglionar del aparato digestivo, e interconectado por sus fibras con las paredes gastrointestinal, hepatobiliar, pancreática y vascular.
En el tracto gastrointestinal, existen 2 plexos ganglionares: el denominado plexo mientérico o de Auerbach (ubicado entre las capas longitudinales y circular de la musculatura lisa) y el submucoso o de Meissner (situado en la submucosa). Ambos se caracterizan por poseer neuronas sensoriales y motoras, que conectadas sinápticamente por microcircuitos controlan la motilidad, el flujo sanguíneo, la secreción y la absorción del aparato digestivo.
El plexo no ganglionar está constituido por las diferentes fibras que conectan entre sí a las neuronas ubicadas en la capa subserosa, la muscular profunda y el plexo mucoso.
El sistema nervioso entérico se encuentra distribuido por todo el aparato digestivo desde el esófago hasta el canal anal, incluyendo el plexo intrínseco hepatobiliar y el pancreático, pero con discretas diferencias en relación con la densidad de población neuronal que lo compone.1,2
El hecho más relevante en el conocimiento del sistema nervioso entérico es el hallazgo de gran variedad de mensajeros químicos (péptidos y no péptidos) en las neuronas, que tienen un número importante de funciones reguladoras del aparato digestivo: actúan como transmisores directos, cotrasmisores de otros mediadores excitatorios o moduladores de la respuesta excitatoria determinada por otras sustancias neurotrasmisoras, e influyen en el metabolismo de la célula y producen en ella un efecto trófico (tabla).
Tabla. Mensajeros químicos del sistema nervioso entérico
Mensajero químico
Localización
Función
• No péptidos 
• Acetilcolina Plexo entéricoExcitadora de las células musculares,
epiteliales, endocrinas y nerviosas
• GABAPlexo mientéricoModulador de la liberación de trasmisores
• Óxido nítricoPlexo entéricoInhibidor de células musculares
trasmisor neuronal, vasodilatador
• NoradrenalinaSimpáticoVasoconstrictora, aumenta la proliferación celular
• SerotoninaNeuronas mientéricasExcitadora neuronal
• Péptidos 
• Péptido liberadorPlexo entéricoMediador? de calcitonina
• Colecistoquinina
Plexo entéricoCoexcitadora
• DynorphinPlexo entéricoCoexcitador?
• EncefalinaPlexo mientéricoInhibidora
• Galanan Plexo entéricoDesconocida
• Péptido liberadorPlexo mientéricoExcitador de las células G de gastrina
• Neuropéptido YPlexo entéricoInhibidor, cotrasmisor, modulador, vasoconstrictor
• SomastotinaPlexo entéricoInhibidora de las células G
• TaquininasNeuronas mesentéricasCotrasmisora, vasodilatadora, excitadora de la secreción intestinal, aumenta la motilidad intestinal
• Péptido intestinalPlexo entéricoExcitador y cotrasmisor vasoactivo
Las razones que justifican la inclusión de los neuropéptidos en la patogénesis de la gastritis crónica asociada con Helicobacter pylori descansan en la existencia de diversos trastornos funcionales de la secreción clorohidropéptica, el vaciamiento y la motilidad gástricas, que se observan en los pacientes afectados.3-5
Asimismo, existe evidencia de la interacción entre el sistema nervioso entérico y las células inmunes que liberan los mediadores solubles de la inflamación.6,7
La traducción clínica de estos trastornos fisiológicos se expresa en los pacientes con el síndrome dispéptico funcional no ulceroso presente en las gastritis.8
Las neuronas situadas en el tejido gástrico, frente a la infección por Helicobacter pylori, liberan gran número de neuropéptidos con funciones determinadas sobre el tejido, que constituyen probables generadores de síntomas y trastornos de la función motora del tubo digestivo, lo cual refleja la alteración de los mecanismos que trasmiten la sensibilidad visceral desde los plexos neurales intramurales, por el vago y el simpático, hasta las áreas de percepción del sistema nervioso central.
Dentro del grupo de sustancias liberadas por las neuronas entéricas se destacan la taquinina o sustancia P, la bombesina, la colecistoquinina-8 (CCK-8), la somatostatina, entre otras, que actúan localmente como neurotrasmisoras y neuromoduladoras.9
Taquinina o sustancia P
Descrita en 1931, constituye el primer mediador de la inflamación neurogénica en determinados sistemas como el respiratorio, el gastrointestinal y la piel.10
La acción biológica de la sustancia P sobre el aparato digestivo está bien documentada. Se le clasifica como neurotrasmisora proinflamatoria. Induce vasodilatación, extravasación de plasma, incremento de la secreción exocrina y cambios de la motilidad intestinal. Actúa directamente sobre el sistema inmune al estimular la función quimiotáctica de los neutrófilos, la proliferación de linfocitos y la activación de macrófagos y monocitos. Todas estas funciones tienen un papel importante en la patogénesis de la inflamación gástrica, puesto que expresan la presencia de una disregulación entre el sistema nervioso entérico y el sistema inmune, lo cual contribuye a la amplificación de la respuesta inflamatoria.10,11
Experimentalmente, hay trabajos que señalan que la IL-1 es capaz de incrementar los niveles de sustancia P, lo que demuestra la interrelación del sistema inmune con el sistema nervioso entérico.6,12,13
Bombesina
Péptido liberador de gastrina, aislado por primera vez en animales por Esparmer y otros (1973). Se ha demostrado que tiene acciones biológicas potentes, incluyendo efectos secretores y motores en el aparato digestivo de los mamíferos. Mediante estudios de inmunorreactividad se pueden localizar grandes cantidades de bombesina en el estómago y el intestino delgado alto, al nivel de la fibra nerviosa fina.
La bombesina estimula la secreción de ácido clorhídrico al actuar sobre las células parietales, independientemente del pH del medio; también aumenta la secreción pancreática, la actividad mioeléctrica intestinal y la contractilidad del músculo liso.
Su relación con la infección por Helicobacter pylori se pone en evidencia por estudios que señalan que la hipergastrinemia asociada con Helicobacter pylori, es estimulada y creada por la acción de la bombesina, pues una vez erradicada la bacteria, los altos niveles de esta hormona vuelven a la normalidad. Esto explica la importancia de la bombesina en la infección por Helicobacter py!ori.13-15
Colecistoquinina-8 (CCK-8)
Hormona aislada originalmente por Jorpes y Mutt (1964), quienes mediante estudios de radioinmunovaloración la localizaron en las células de la mucosa del intestino delgado (duodeno yeyuno proximal) al igual que en el tejido cerebral.16
La CCK-8 posee acciones biológicas muy potentes sobre el aparato digestivo, en especial, en el segmento biliopancreático y además tiene varias acciones secretoras y motoras en el intestino como relajación del esfínter de Oddi, inhibición del vaciamiento gástrico y estimulación de la actividad motora.
Diversos trabajos señalan trastornos de la secreción acidopéptica asociados con la gastristis crónica por Helicobacter pylori. En sujetos normales con Helicobacter pylori negativo se sabe que la CCK-8 interviene en el control fisiológico de la secreción acidopéptica, pero su contribución al desorden secretor en los pacientes con Helicobacter pylori positivo es poco conocida. No obstante, algunos trabajos señalan que los niveles elevados de la CCK-8 en la gastritis por Helicobacter pylori contribuyen a la aparición de la hipergastrinemia y a los trastornos de la motilidad, y que una vez erradicada la bacteria, sus valores regresan a la normalidad. Estos hallazgos explican los síntomas dispépticos no ulcerosos observados en dichos pacientes.13,17-20
Somatostatlna
Constituye uno de los neuropéptidos más importantes en relación con la infección por Helicobacter pylori. Se localiza en el SNC (con mayor predominio en el hipotálamo) y el SNE. También se señala que al nivel del antro gástrico, en las células D, se halla en altas concentraciones, al igual que en los islotes de Langerhans del páncreas.
Las acciones de la somatostatina más reconocidas son la inhibición de las secreciones del estómago, el páncreas, el intestino delgado y el aparato biliar así como que altera los patrones de la actividad motora gastrointestinal.4
Durante la infección por Helicobacter pylori, los trastornos de la secreción acidopéptica son los más reportados, caracterizados por hipoacidez e hipergastrinemia. La fisiopatología de este trastorno ha sido poco estudiada, pero algunos trabajos resaltan la función de los neuropéptidos sobre dicha regulación, tal es el caso de la somatostatina, que actúa en el estómago sobre las células G e inhibe la liberación de gastrinas, frente a los cambios de pH, por lo cual se le considera como una hormona inhibidora de estas células.
Estudios realizados en pacientes con Helicobacter pylori positivo, han permitido determinar niveles bajos de somatostatina en sangre y tejido, al igual que baja densidad de las células D al nivel antral, con la consiguiente pérdida de la regulación de la secreción de gastrina acompañada de alteración de la motilidad gástrica. Todas estas alteraciones desaparecen una vez erradicada la Helicobacter pylori.3,17,21-24
En la actualidad, los hallazgos referidos involucran a los neuropéptidos en la patogenia de la infección por Helicobacter pylori.
Aunque algunas investigaciones en relación con la motilidad gastroduodenal y la secreción gástrica relacionada con la infección por Helicobacter pylori han ofrecido resultados contradictorios, consideramos que en determinadas condiciones fisiopatológicas, los neuropéptidos son generadores de síntomas en pacientes en los que se reconoce el síndrome dispéptico funcional no ulceroso de la gastritis.
En nuestros días se investiga el papel de otros neuropéptidos en los trastornos de motilidad y secreción durante la infección por Helicobacter pylori (neuropéptidos YY, neuropéptidos Y, galanina, secretoneurina) de los cuales aún no se ha reportado hecho alguno.4,25,26

Summary

Neuropeptides and Helicobacter pylori in chronic gastritis
Nowadays, the Helicobacter pylori infection of the gastric mucosa is closely related to the gastric pathologies (acute gastritis, chronic gastritis, ulcer, cancer and gastric lymphoma), which obey to different physiopathological mechanisms that according to their intensity and persistence appear in the individuals infected by this microorganism. Among the proposed mechanisms that are altered during the infection we find the neuroimmune mechanisms of the stomach that loss their regulating and defending action of the mucosa and aggravate the damage initiated by the bacterium that is clinically traduced as ulcerous-like dyspeptic syndrome of gastritis. An updated review of the failures and presence of the neuroimmune substance taking part in the inflammatory process was made. It will allow clinicians, gastroenterologists and general physcians not only to search therapeutics capable to regulate the neuroimmune system before, during and after the infection to attain an adequate histic regeneration, but to improve the functional capacity of the stomach and to prevent the torpid evolution of the disease, at worst, once the Helicobacter pylori infection is diagnosed.
Key words: Neuropeptides, Helicobacter pylori , chronic gastritis.

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Recibido: 17 de noviembre de 2002. Aprobado: 27 de septiembre de 2005.
Dr. Felipe Piñol Jiménez. Instituto de Gastroenterología. Calle 25 No. 503 entre H e I, El Vedado, Ciudad de La Habana, Cuba. CP 10400.
1Especialista de II Grado en Gastroenetrología. Investigador Auxiliar.
2Doctor en Ciencias Médica. Profesor Titular.

Gastritits y helicobacter pylori

Gastritis atrófiaca y Helicobacter pylori

La mucosa gástrica en la mayoría de las personas presenta una respuesta inflamatoria. Esta reacción inflamatoria se puede diferenciar en 3 grandes grupos: aguda, crónica y atrófica. Uno de los factores determinantes en la génesis y progresión de la inflamación gástrica es la presencia del Helicobacter pylori (Hp) en el estómago del paciente. 

La gastritis aguda es una respuesta inflamatoria polimorfonuclear intensa que ocurre en fases tempranas de la infección a Hp. Esta inflamación intensa en el cuerpo y antro gástrico puede generar un daño severo en la capa glandular produciendo la denominada "gastritis aclorhídrica epidémica"1. Este tipo de gastritis se resuelve en pocos días o semanas. La persistencia de una inflamación esta vez con un infiltrado predominantemente inflamatorio mononuclear da lugar a la gastritis crónica2. En la clasificación de la gastritis de Sydney se pone énfasis en la localización de la gastritis, dividiéndola en gastritis antral predominante, corporal predominante y la pangastritis que toma tanto antro como el cuerpo gástrico. Una vez desarrollada la gastritis crónica esta usualmente permanece, resolución espontanea ocurre pero es inusual.

La gastritis atrófica es referida a la ausencia de glándulas en la mucosa gástrica. En 3/4 partes de los casos de gastritis atrófica el H.p. esta presente. La gastritis atrófica autoinmune que era conocido antes de la clasificación de Sydney como Gastritis tipo A (solo en el cuerpo) asociada a anemia perniciosa; pero limitado a poblaciones del norte de Europa (Escandinavia).

El diagnóstico de Atrofia gástrica es importante pues forma parte de la cascada que conduce al cáncer gástrico por lo que es necesario hacer un diagnóstico adecuado. 

Pese a lo aparentemente sencillo en su definición los patólogos encuentran muchas dificultades en llegar a un acuerdo, por lo que hay mucha variación interobservacional. Uno de los puntos de mayor confusión esta dado por la presencia en algunos especímenes histológicos con una marcada respuesta inflamatoria en la lamina propia que pueden hacer imposible clarificar entre la "perdida" de las glándulas o un desplazamiento de estas por el infiltrado inflamatorio3

Expertos patólogos reunidos en Houston (1998), Orlando (1999) y Nueva Orleans (2000); han dado recomendaciones para disminuir las dudas diagnósticas de la gastritis atrófica4. Y son: (i) La muestra debe ser del grosor completo de la mucosa, con una adecuada orientación y sección. (ii) Si bien la hematoxilina-eosina es una tinción adecuada para distinguir entra mucosa atrófica y la no atrófica, tinciones especiales ( Azul de alsacia-PAS) son útiles para detectar focos mínimos de intestinalización glandular. (iii) Siempre indicar el lugar del estómago donde se tomó la biopsia. (iv) Tomar al menos 3 niveles del bloque de parafina.

Al revisar algunos trabajos nacionales en los que se explora la presencia de gastritis atrófica en las muestras de biopsias del estómago encontramos estudios en tres hospitales de Lima y en un hospital de La Libertad.

El estudio más completo es el realizado por el grupo del Hospital Cayetano Heredia - Rimac que evaluó 1406 pacientes sin lesiones ulceradas encontrando atrofia gástrica en 8.25% de estos. El 78.5% de estos pacientes fueron positivos al H.p5. La Doctora Teresa Castillo en el Hospital Rebagliati estudió cien pacientes sin lesiones endoscópicas encontrando un 14% de gastritis atrófica6. En este grupo de pacientes no se detalla la presencia del H.p.; pero si la presencia de metaplasia intestinal en el 80% de los pacientes con GA. Otros estudios presentados como resúmenes en congresos nacionales de Gastroenterología no tienen el detalle adecuado para poder ser discutidos. Ramirez Ramos, Recavarren y col. En el estudio del hospital Cayetano Heredia describen también la presencia de atrofia gástrica en pacientes con úlcera duodenal (11.79%) y gástrica (24.07%) encontrando una diferencia significativa entre esta última y los pacientes sin lesión macroscópica a la endoscopia.

Lo importante del artículo que se presenta en este número es que esboza una hipótesis sobre como progresa la gastritis superficial hacia la gastritis atrófica; sin lugar a dudas el paso menos claro en la secuencia que puede conducir a un cáncer; y quizás el paso en el que intervenciones terapéuticas pueden ser más factibles.

El H.p. afecta a la mucosa gástrica al inducir una infiltración de la mucosa por macrófagos y polimorfonucleares, así como también linfocitos T y B. Paradojicamente esta reacción inmunológica/inflamatoria notable no elimina la infección y más bien esta infección genera el desarrollo de metaplasia intestinal y mutaciones que pueden llevar al cáncer gástrico7.

La presencia demostrada de linfocitos CD8+, linfocitos B CD 20+, generan al parecer las denominadas Especies Reactivas de Oxigeno (ROS en Inglés)8, así como un aumento en la producción de Interleucina 8 (IL-8) e Interferón-g, los cuales van actuar sobre las células gástricas en el caso del Interferón-g favoreciendo el mecanismo de apoptosis9, es decir la muerte programada de la célula. Las ROS pueden también actuar sobre células de la mucosa gástrica alterando la expresión y función de genes que inhiben el crecimiento celular, como por ejemplo el gen p53. La presencia otros factores, llamese cepas cag A+ más citotóxicas, falta de vitamina C u otros oxidantes, serán los que determinaran la evolución del proceso de gastritis a atrofia, etc.

La progresión de la gastritis superficial a una gastritis atrófica esta explicada con bastante lógica en el trabajo de Recavarren la determinación de estos factores de agresión y de modificación del comportamiento de la célula mucosa gástrica es el paso a seguir para probar la hipótesis planteada.


Alberto Zolezzi Francis Editor de la Revista de Gastroenterología del Perú

REFERENCIAS
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Helicobacter pylori

Generalidades sobre Helicobacter pylori
Generalities about Helicobacter pylori


DESCUBRIMIENTO DE LA INFECCIÓN POR POR HELICOBACTER PYLORI
La gastritis crónica y la úlcera gastroduodenal son predominantemente enfermedades infecciosas. La infección por una bacteria espiral y móvil, denominada Helicobacter pylori, es la causa principal de la gastritis crónica y de la úlcera, tanto del estómago como del duodeno. La presencia de bacterias espirales en el estómago humano fue descrita por primera vez a principios del siglo XX, pero no fue hasta el año 1982 cuando Robin Warren y Barry Marshall, recientemente galardonados con el premio Nobel de Medicina, redescubrieron el germen y establecieron por primera vez su relación con la gastritis crónica y con la úlcera gastroduodenal. El descubrimiento de la bacteria Helicobacter pylori constituye, sin duda, uno de los avances más importantes en Medicina de las últimas décadas.

¿CÓMO PUEDE UNA BACTERIA PRODUCIR UNA ÚLCERA?
Durante muchos años se ha considerado que la úlcera (duodenal) era consecuencia de un desequilibrio entre los factores agresivos (el ácido) y los defensivos (el moco que recubre la mucosa del tubo digestivo). Esta hipótesis "tradicional" no es incompatible con el papel causal de Helicobacter pylori, puesto que la bacteria, por una parte, aumenta la secreción de ácido en algunos pacientes y, por otra, debilita la mucosa gástrica sobre la que asienta. Por lo tanto, el aforismo tradicional que dice "sin ácido no hay úlcera", aunque continúa vigente, debería ser actualizado y ampliado con el de "sin Helicobacter pylori no hay úlcera" (aunque no debemos olvidar que hay otras causas de la úlcera distintas a esta bacteria, como son los antiinflamatorios). Por consiguiente, tanto el ácido como la infección por Helicobacter pylori son factores importantes para el desarrollo de la úlcera. Así, un ingenioso símil sugiere que ante una "gotera" (lesión en la mucosa gástrica causada por Helicobacter pylori) la solución más apropiada consistiría en repararla (eliminando esta bacteria, como se hace actualmente) y no empeñarnos en evitar que llueva (con fármacos antisecretores, como se hacía hasta hace poco).

¿CÓMO HE COGIDO LA INFECCIÓN?
La infección se adquiere en la infancia transmitida de persona a persona. En los países menos desarrollados la vía de contagio es fundamentalmente la fecaloral, quizá en algunos casos a través del agua contaminada por las heces. En los países más desarrollados, sin embargo, la vía de contagio más probable es la oral o la gastro-oral (p. ej. a través del vómito). La mayoría de las infecciones se adquieren durante la infancia y es raro el contagio durante la edad adulta. Los animales domésticos no son portadores de Helicobacter pylori y por tanto no pueden contagiar la infección. Una vez adquirida, la infección se mantiene a lo largo de la vida a no ser que se realice un tratamiento antibiótico adecuado.

¿ES MUY FRECUENTE ESTA INFECCIÓN?
Este organismo tiene una distribución mundial, siendo probablemente la infección bacteriana mas frecuente en el mundo (con la excepción de la caries dental). Una parte importante de la población española (en los adultos de más de 50 años, más del 50%) es portadora del germen.

¿QUÉ CONSECUENCIAS TIENE LA INFECCIÓN?
En la gran mayoría de las personas la infección da lugar solamente a una mínima inflamación (gastritis) en el estómago que no produce molestias ni implica riesgos. Se calcula que solamente uno de cada 10 portadores desarrolla una úlcera en relación con la infección. Por este motivo, actualmente no se recomienda buscar la infección, y mucho menos realizar tratamiento antibiótico para ella, en personas que no presentan molestias digestivas.

¿CÓMO SE DIAGNOSTICA LA INFECCIÓN POR HELICOBACTER PYLORI?
El diagnóstico se puede realizar por dos tipos de métodos. Los que necesitan de una endoscopia se denominan "invasivos" y los que se pueden realizar sin endoscopia "no invasivos". Si su médico observa una úlcera durante la gastroscopia puede obtener una muestra del estómago para estudiarla al microscopio (histología) o para realizar una prueba rápida, llamada prueba rápida de la ureasa). En caso de que no se necesite endoscopia se emplearán las denominadas pruebas "no invasivas", entre la que se encuentran la prueba del aliento, la detección de anticuerpos para Helicobacter en sangre (serología) o la determinación de antígenos de esta bacteria en las heces. De entre estos métodos, el más fiable es la prueba del aliento; requiere simplemente beber un líquido con sabor a limón y soplar en un pequeño tubo. Es, sin duda, el diagnóstico de elección para controlar la respuesta al tratamiento de la infección. Es importante saber que la mayoría de las pruebas se alteran si usted está tomando antibióticos o medicamentos para la úlcera (antisecretores, como p. ej. omeprazol). Así, para que los métodos diagnósticos sean fiables el tratamiento antibiótico debería haberse suspendido 30 días antes y los antisecretores (omeprazol y similares) al menos 15 días antes de realizarse la prueba diagnóstica.

¿EN QUÉ CASOS HAY QUE REALIZAR TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN?
Se debe realizar tratamiento a todos los pacientes con úlcera que presenten la infección. Solamente se recomienda tratamiento a largo plazo con medicamentos antisecretores en aquellos pacientes ulcerosos que no puedan abandonar el tratamiento con aspirina o antiinflamatorios. Cuando existen molestias "gástricas" o "dispepsia" y el paciente no tiene una úlcera asociada, no existe acuerdo sobre si es conveniente o no buscar la infección y tratarla en caso de estar presente, pues los resultados de los estudios científicos son contradictorios. Algunos expertos, aunque no todos, recomiendan emplear en los pacientes con "dispepsia" la denominada estrategia "testar y tratar", que consiste en buscar la infección por Helicobacter pylori y tratarla en caso de que se encuentre, y reservar la gastroscopia para los casos en que las molestias no mejoren tras eliminar la bacteria. No obstante, si el paciente es mayor o si tiene algún dato de "alarma" que sugiera un proceso grave a criterio del médico, la gastroscopia será siempre la prueba inicial a realizar. Por último, si usted no presenta síntomas, no existe ningún dato actualmente que sugiera que es necesario buscar la infección ni hacer tratamiento para eliminarla.

¿QUÉ VENTAJAS TIENE EL TRATAMIENTO DE LA BACTERIA FRETENE AL TRATAMIENTO ANTIULCEROSO TRADICIONAL CON ANTISECRETORES?
El tratamiento erradicador (así se denomina al tratamiento que elimina la infección por Helicobacter pylori no sólo logra cerrar la úlcera sino también evita que esta reaparezca una vez cicatrizada (curación definitiva).

¿CÓMO SE TRATA LA INFECCIÓN POR HELICOBACTER PYLORI?
No es fácil tratar esta infección, pues el interior del estómago es un lugar inhóspito, donde no llegan bien las células que se encargan de defender al organismo ni tampoco los antibióticos. Por ello es necesario asociar varios medicamentos antiulcerosos y antibióticos para conseguir eliminar la infección. El tratamiento que se recomienda actualmente asocia tres medicamentos distintos (dos antibióticos y un fármaco que disminuye la producción de ácido por el estómago) administrados dos veces al día, durante 7 a 10 días. Antes de iniciar el tratamiento su médico se asegurará de que usted no es alérgico a ninguno de los medicamentos que deberá tomar. Con este tratamiento se logra curar la infección en aproximadamente 8 de cada 10 pacientes. En caso de que no se logre eliminar la bacteria con un primer tratamiento, puede administrarse, si su médico lo considera indicado, un segundo tratamiento erradicador (que será distinto del primero).

UNA VEZ ELIMINADA LA INFECCIÓN ¿PUEDO VOLVER A CONTRAERLA? ¿DEBO REALIZAR ALGÚN TIPO DE CONTROL?
Si el tratamiento ha sido efectivo para eliminar la infección, es excepcional que la vuelva a contraer. Por tanto, no se justifica ninguna medida de control ni precaución, y no es necesario estudiar a los familiares por si tienen también la infección.

J. P. Gisbert y X. Calvet1
Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario de La Princesa. Madrid.
1
Hospital de Sabadell. Sabadell, Barcelona

Diagnóstico de la infección H. pylori en niños

Diagnóstico de la infección poe Helicobacter pylori en niños mediante la detección de antígenos en deposiciones
Diagnosis of Helicobacter pylori infection in children based on stool antigen test

Carmen Gloria González Fa, Carolina Serrano Hb, Paul R. Harris.
Departamento de Pediatría, Sección de Gastroenterología, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica. Santiago de Chile. aEstudiante de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile. bLicenciada en Ciencias Biológicas
Dirección para correspondencia


Background: During infancy, preventive, diagnostic and therapeutic efforts for Helicobacter pylori infection should be made. Aim: To evaluate non-invasive diagnostic methods such as stool antigen test (HpSA) and serum anti-H pylori antibody detection (IgG e IgA), compared to endoscopy-based invasive methods (histology and urease test) for the diagnosis of Helicobacter pylori infection. Patients and Methods: Thirty nine children (aged 3 to 14 years, 20 males) referred for upper gastrointestinal endoscopy, were studied. The gold standard to diagnose Helicobacter pylori infection was defined as a positive invasive diagnostic test (histology and/or urease test). Sensitivity (S), specificity (E) and positive (PPV) and negative (NPV) predictive values were obtained for HpSA and serum antibodies. Results: Ten children (26%) were infected with H pylori. S, E, PPV and NPV for HpSA were 90, 100, 100 and 97%, respectively. The figures for serum IgG were 81, 97, 89 and 93%, respectively and for IgA, 90, 76, 36 and 96%, respectively. Conclusions: HpSA was sensitive and specific as a clinical and epidemiological tool to evaluate H pylori infection in children. Serology was not as accurate, but IgG had a better performance than IgA.
(Key words: Antibodies, bacterial; Helicobacter pylori; Immunoglobulins)


La infección por Helicobacter pylori alcanza prevalencias de 70% a 90% en países en desarrollo1,2, adquiriéndose a edades tempranas y persistiendo de manera crónica, a menos que sea erradicada con un tratamiento antibiótico específico. La mayoría de los infectados permanecen asintomáticos, sin embargo, 20% de ellos desarrollará alguna de las complicaciones propias de la infección, tales como úlcera péptica, adenocarcinoma gástrico o linfoma asociado a mucosas2,3.
La ruta de transmisión de la bacteria es controversial, se han propuesto principalmente dos vías; la oro-oral, puesto que se ha podido identificar la presencia de H pylori en la placa dental4 y la vía oro-fecal, ya que se ha logrado aislar la bacteria a partir de muestras de deposiciones de sujetos infectados5. Independiente de la ruta de transmisión, existe evidencia acerca de la asociación que representaría el pertenecer a niveles socioeconómicos bajos respecto de la prevalencia de la infección6.
El diagnóstico de la infección se realiza mediante métodos invasivos, que incluyen la biopsia obtenida por endoscopia, entre ellos se incluyen: cultivo, histología, test de ureasa y PCR; y los métodos no invasivos, que prescinden de la biopsia, tales como serología (para IgG e IgA), test de urea en aire espirado y la detección de antígenos de H pylori en las deposiciones. A pesar de existir muchos métodos diagnósticos, ninguno es considerado como estándar y generalmente la infección se establece con la combinación de algunos tests invasivos para propósitos clínicos y no invasivos para fines epidemiológicos.
El diagnóstico de la infección por H pylori ha probado ser más difícil en niños que en adultos7. Revisiones extensas han descrito la existencia de pocos estudios que validan la efectividad de los distintos métodos no invasivos para establecer el diagnóstico de la infección en niños8. Por tanto, es necesaria la búsqueda de métodos diagnósticos no invasivos que sean indoloros, seguros, de bajo costo y de fácil uso en población pediátrica, tanto con fines epidemiológicos como clínicos. De este modo, el objetivo de este estudio fue evaluar la utilidad diagnóstica de la detección de antígenos de H pylori en deposiciones (HpSA) y compararla con los métodos invasivos: histología, test de ureasa y serológicos (IgG e IgA), estableciendo así, el real aporte de estos métodos en el diagnóstico de la infección en población pediátrica chilena.
PACIENTES Y MÉTODO
Pacientes. En forma prospectiva, fueron incluidos en forma consecutiva en este estudio un total de 39 niños referidos a endoscopia digestiva alta, previo consentimiento informado de los padres y de acuerdo a las normas éticas internacionales y al comité de ética local. El criterio de inclusión para los pacientes consistió en la sospecha de enfermedad péptica que comprendiese al menos uno de los siguientes antecedentes: hematemesis, pirosis/epigastralgia, dolor abdominal nocturno, vómitos crónicos asociados a la alimentación, sospecha de recidiva de úlcera péptica o dolor abdominal recurrente en un niño con un familiar directo con úlcera péptica. Se excluyó a aquellos pacientes que hubieran recibido alguna terapia previa con antibióticos o inhibidores de la bomba de protones en el último mes. Los procedimientos endoscópicos fueron realizados en el Hospital Clínico de la Pontificia Universidad Católica en Santiago de Chile.
Diagnóstico de la infección por H pylori por métodos invasivos. Durante la endoscopia, se obtuvieron 2 biopsias antrales para determinar la presencia de infección mediante el test de ureasa y la tinción histológica. El test de ureasa (Prontodry, Ecifarma) se incubó a temperatura ambiente, considerando un resultado positivo el cambio de color de amarillo a rojo, 24 h después de tomada la muestra. Para la histología, se prepararon frotis a partir de secciones de tejido gástrico fijados en formalina y embebidos en parafina, teñidos con hematoxilina-eosina. Los frotis fueron examinados por dos patólogos para determinar la presencia de H pylori y patologías asociadas, en desconocimiento del resultado del test de ureasa. La identificación de la bacteria se realizó a partir de sus características morfológicas y su ubicación anatómica.
Test de antígenos en deposiciones (HpSA). Las muestras frescas de deposiciones fueron traídas por los padres de los menores la semana siguiente a la endoscopia y refrigeradas a -20°C hasta el momento de la realización del test. El test HpSA ELISA (Premier Platinum HpSA, Meridian Diagnostics, Ohio; EEUU) se realizó de acuerdo a las instrucciones del fabricante. Los resultados fueron medidos espectrofotométricamente a 450/620 nm. El valor de corte para considerar la muestra positiva fue ž0,120 nm de densidad óptica.
Evaluación de la respuesta inmune para H pylori. Las muestras de sangre se obtuvieron al inicio de la endoscopia al momento de ser puncionado el niño para la sedación endovenosa, siendo los sueros refrigerados a -70°C hasta el momento del desarrollo del test. Los anticuerpos IgA e IgG específicos anti- H pylori se midieron con el método ELISA (ImmunoLISA H pylori Orgenics, Massachussets, EEUU), siguiendo las instrucciones del fabricante. Los resultados fueron obtenidos espectrofotométricamente a 450/620 nm y luego calculadas las concentraciones mediante extrapolación en una curva estándar. Los valores de corte para los tests fueron obtenidos mediante curvas ROC (Receiver Operating Characteristic Curves), en: >5,4 UA/ml para IgA y >20,4 UA/ml para IgG.
Estadística. Los valores de sensibilidad (S), especificidad (E) y valores predictivos positivos (VPP) y negativos (VPN) para test de antígenos en deposiciones HpSA y el test de ELISA para IgG e IgA se calcularon mediante la determinación de curvas ROC, respecto del criterio descrito para determinar la infección por H pylori por los métodos invasivos.
RESULTADOS
Pacientes e infección por H pylori. Se incluyó un total de 39 pacientes (19 mujeres y 20 hombres) con una edad promedio de 9,8±3,2 años y un rango de edad de 3 a 14 años. La edad promedio de los niños infectados fue de 10,1±4,0 años y la de los no infectados fue de 9,7±2,9 años. La prevalencia de la infección, determinada por métodos invasivos, en esta muestra fue de 25,6% (10 niños H pylori positivos y 29 H pylori negativos). Los principales hallazgos endoscópicos se resumen en la Tabla 1.

Test HpSA. Con los valores de corte determinados por el fabricante (³0,120 nm), se obtuvieron valores de S, E, VPP y VPN de 90%, 93%, 82% y 96%, respectivamente. Sin embargo, al ajustar los valores de corte del test para nuestra población pediátrica por medio de curvas ROC, los nuevos valores de S, E, VPP y VPN fueron de 90%, 100% 100% y 96,7%, respectivamente (Tabla 2); con un valor de absorbancia >0,151 nm para determinar la infección y un área bajo la curva (AURC) de 0,976. El test HpSA detectó la presencia de antígenos en las deposiciones de 9 de los 10 pacientes infectados; y no se detectó el antígeno en los 29 pacientes no infectados.

Inmunoglobulinas en suero. Para IgG anti H pylori se consideró como infectado a todo aquel niño con un valor mayor de 20,4016 UA/ml, obteniéndose los siguientes valores para el total de la muestra: S de 80%, E de 96,6%, VPP y VPN de 88,9% y de 93,3%, respectivamente (Tabla 2). La medición de anticuerpos IgA anti H pylori en población pediátrica chilena obtuvo los siguientes valores diagnósticos: S 90%, E 75,9%, VPP 56,3% y VPN 95,7% (Tabla 2); con valores mayores a 5,3398 UA/ml para determinar la infección.
DISCUSIÓN
La infección por H pylori ocurre temprano en la vida en los países en desarrollo, presentando las más altas tasas de infección antes de los 10 años de edad9, lo que hace aconsejable que las estrategias de prevención, diagnóstico y tratamiento de la infección estén dirigidas a los niños2. La validación de nuevos métodos diagnósticos no invasivos es esencial en la población pediátrica, ya que la endoscopia es una técnica cuya realización en niños pequeños es difícil, incómoda, no utilizable como método de tamizaje y que además no está ampliamente disponible en todos los centros de menor complejidad del país. En la actualidad, no existen estudios que exploren la epidemiología de la infección por H pylori en población pediátrica. En la Encuesta Nacional de Salud llevada a cabo en el año 2003, se caracterizó de forma representativa a la población de chilenos mayores de 17 años, grupo en el cual la prevalencia estimada de la infección alcanzó 73% (www.minsal.cl).
La prevalencia de la infección en este estudio fue de 25,6%, cifra que se encuentra dentro del rango de las prevalencias descritas en otros trabajos, las cuales se disponen entre 12% y 42%7,10,16-19. Esto último es concordante con el cambio epidemiológico que estaría presentando la infección por H pylori, la cual tendería a disminuir en el futuro.
Numerosos estudios validan la utilidad del HpSA (Tabla 3) como método para diagnosticar la infección y monitorizar la eficacia del tratamiento7,10-19. En Chile, el único estudio sobre esta materia hasta la fecha, fue llevado a cabo por Morales y cols11, en el cual se reclutaron 104 pacientes cuyas edades se distribuían entre los 6 y 78 años. A los pacientes se les realizaron tests de ureasa e histología para determinar la infección por H pylori. El test para detectar la presencia de antígenos en deposiciones (HpSA) obtuvo valores de S de 97,6%, E de 76,2%, siendo el VPP de 92,4% y el VPN de 88,9%. Si bien el estudio incluyó a niños desde los 6 años, los autores no evaluaron a los pacientes por categorías etáreas (por lo tanto, no hace referencia al número de niños incluidos ni a como fueron reclutados para el estudio), lo que dificulta el análisis de los resultados del test para poblaciones de edades determinadas. A partir de esto y al compararlo con nuestros resultados, es que se evidencia la importancia que tiene el obtener valores de corte validados no sólo en poblaciones geográficas específicas, sino también en grupos etáreos específicos. Los resultados obtenidos por nuestro grupo, son similares a los descritos en otros estudios realizados en población pediátrica, los que demuestran que el test HpSA es un método de diagnóstico confiable, con altos valores de S y E en niños10,16-19. Existen otros tests en adición al HpSA, que también detectan la presencia de antígenos de H pylori en deposiciones, algunos de ellos utilizan anticuerpos monoclonales (FemtoLab H pylori) a diferencia del test HpSA que utiliza anticuerpos policlonales. Dichos tests no han sido aún validados, pero sus resultados preeliminares son promisorios.

El diagnóstico serológico de la infección alcanza sus valores máximos en población adulta, con valores de S y E que superan el 90%8, por lo contrario, existen antecedentes de que esta técnica diagnóstica pierde mucho de su valor al aplicarse en niños, sobre todo en menores de 10 años, grupo en el cual se han descrito valores de S de hasta 21%20. En este estudio, el test de ELISA para medir la presencia de IgG específicos anti H pylori obtuvo menores valores diagnósticos que el test HpSA, con una S de 80% y una E de 96,6%, siendo estos valores similares a los que se describen en la literatura18-25. El test de ELISA para IgA específica anti H pylori fue el test no invasivo que obtuvo los valores diagnósticos más bajos (S de 90% y E de 75,9%), lo cual es concordante con lo descrito en los diferentes estudios, sin embargo, los valores diagnósticos obtenidos para IgA anti- H pylori por nuestro grupo son mejores a los descritos, con valores de S de entre 32% y 71%20,26.
En resumen, en pacientes sin tratamiento previo, los tests serológicos ofrecen una alternativa razonable para aproximarse al diagnóstico de la infección por H pylori, pero se debe estar conciente de que estos tests poseen valores de S y E insuficientes para ser utilizados como único método diagnóstico, reservando su mayor utilidad como técnicas para el estudio epidemiológico de la infección.
Los resultados exhibidos por el test HpSA posicionan a este método diagnóstico como una excelente herramienta clínica y epidemiológica para estudiar a niños con sospecha de infección por H pylori. Sin embargo, aún es necesario realizar más estudios y que se incluya un mayor número de pacientes, para así poder asentar a este nuevo método diagnóstico como una posibilidad real de establecer la presencia o ausencia de la infección por H pylori en niños sin la necesidad de realizar una endoscopia.

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